來源：科學大院
因為治療難度大、花費大，對於大眾來說，癌症有多麼可怕簡直不言而喻。
如果有這樣一種葯，能夠同時對多種癌症的治療有效，那簡直是天大的福音！
但是，存在這樣的葯嗎？
2018 年 11 月，拜耳和 Loxo Oncology 共同推出了一款抗癌新葯：Vitrakvi，也叫 larotrectinib，譯作拉羅替尼。現在很多人都知道這個葯，並不是因為它的口碑有多好（還沒幾個人用，也談不上口碑），而是互聯網上就其“是不是神葯”不停討論、不停反轉的過程。
那它究竟是不是神葯呢？有可能存在一種能治療多種癌症的神葯嗎？
我們不妨先花點時間弄清楚癌症是怎麼回事，Vitrakvi 又究竟是什麼，再下結論。
Vitrakvi 究竟是什麼？
首先，我們來說說 Vitrakvi 是什麼。
Vitrakvi 是首個口服 TRK 抑製劑，適用於患有晚期實體瘤的成人及兒童，而且必須是腫瘤中存在 NTRK 基因融合、不存在已知的獲得性抗藥突變。
為什麼要特彆強調適用範圍是腫瘤中存在 NTRK 基因融合的患者呢？
先來看看 NTRK 融合的致癌原理：
圖1：a.NTRK 基因在人類染色體上的位置b.NTRK 基因編碼的蛋白 TRK 的活性形式（磷酸化）（圖片來源：作者製作）
NTRK 是編碼神經營養因子受體酪氨酸激酶的基因，在人類基因組中有三個拷貝，分別位於第1、9、15 號染色體上（圖1，a），對應編碼的蛋白質叫做 TRKA、TRKB 和 TRKC。
那 TRK 又是什麼呢？
基因和它所編碼的蛋白有相似但不相同的名字，就好像奶牛和牛奶，山羊和羊奶的關係一樣。
對於 NTRK 這頭動物（基因）來說，它擠出來的奶（編碼的蛋白）名字就叫做 TRK。正常編碼出來的 TRK 蛋白參與多個與神經細胞增殖、存活、再生等功能相關的信號轉導過程（圖1，b）。
既然 NTRK 叫神經營養因子受體酪氨酸激酶受體，那麼顧名思義，它所編碼的蛋白質 TRK 在正常情況下應該僅在神經細胞中少量表達，且受多種生長因子信號嚴格調節。
但在某些情況下，NTRK 會發生基因重排，與其他基因融合，借其他基因啟動子的東風，表達出一些仍存在激酶活性的嵌合蛋白，隨機地在其他組織中表達。這些嵌合蛋白活躍且持續的參與信號轉導，促進非神經細胞異常活躍的增殖和生長，最終變成一團惡性腫瘤（圖2）。
圖2：染色體重排導致 NTRK 融合，產生有激酶活性的嵌合蛋白（圖片來源：作者製作）
在人的 NTRK 融合腫瘤患者樣本中，已有超過 60 種不同的5‘伴侶基因（提供啟動子的基因），引發的癌症有膠質母細胞瘤，胰腺癌，肺癌等等。
由於 TRK 的本質是激酶，假如有種藥物能夠特異性的抑制 TRK 激酶的活性，就可以有效抑制由 NTRK 基因融合表達出的嵌合蛋白的活性，從而抑制腫瘤生長。
這也就是 Vitrakvi 的抑癌原理。
所以，Vitrakvi 一問世大家都很激動。
這也是很多人說它是神葯的原因——無論是什麼部位的什麼癌症，只要是由 NTRK 融合導致的，服用該葯都可以得到有效緩解。
Vitrakvi 到底是不是神葯？
從 Vitrakvi 通過審批那天開始，網上就開始為它到底是不是神葯掐架。
先是很多文章說它的治癒率高達 75%，又有很多文章說：這不對！真相是如何如何！
雖然大家似乎很熱衷於看到反轉劇情，但我們更熱衷研究事實是什麼。
2018 年 11 月 28 日，這款葯的合作研發公司之一 Loxo Oncology 發布了新聞稿，其中有一些關鍵信息：
圖3：loxo oncology 就 Vitrakvi 獲批發布的新聞稿
標題里首先說明了這款葯是什麼、適用於何種人群，然後在高亮部分（highlight）里擺出了臨床試驗數據：
complete response，完全緩解的病人——所有腫瘤病灶消失、無新病灶出現，這些人佔總受試者的 22%；
而 partial response，部分緩解的病人（腫瘤直徑縮小之和大於 30% 但沒有完全消失）占 53%；
這兩種病患加起來佔總受試者的 75%。
總受試者 55 人，95%CI：61%-85%
這是一個非常漂亮的數據，對相關受試患者是好消息。
但有專家指出，Vitrakvi 雖好，但只有極少數病人適用。
為什麼這麼說呢？
很多人有一個誤解：只針對腫瘤發生部位對癌症做簡單的劃分，比如胃癌、淋巴癌、肝癌，認為相同的癌病因是一致的。事實上，就算是同一個部位的腫瘤，也可以由不同的基因突變驅動。
以原發性肝癌為例，K-ras、p53 兩種基因突變都可以導致肝癌的發生，需要分別針對這兩種基因來設計靶向葯。癌症只是一個統稱，如果想要精準治療癌症，就要針對不同的基因（靶點）設計不同的靶向葯，對症下藥。
這也是研發廣譜抗癌葯的困難所在，因為找到一個適用於大部分癌症的靶點太困難了！
NTRK 融合引發的癌症種類雖多，但因為染色體重排導致 NTRK 融合驅動的惡性腫瘤在實體瘤中只佔1% 左右；也就是說只有1% 的癌症病人（這裏僅指實體瘤，不包括血液和淋巴瘤）適用於 Vitrakvi。
1% 雖小，但考慮到患者基數，其實也不算少。
根據 Vitrakvi 網站給出的數據，NTRK 融合在唾液腺癌、嬰兒纖維肉瘤、分泌性乳腺癌、先天性中胚層腎瘤中的發生率均高於 80%，在一些常見癌症中的發生頻率見下圖。
圖4： NTRK 融合在一些常見癌症中的發生頻率
對此，官方給的建議是：先通過二代測序和熒光原位雜交（FISH）判斷是否存在 NTRK 融合，再選擇用藥。
說到這兒，對於 Vitrakvi 是不是神葯，大家肯定能有自己的判斷啦。
一句話總結：Vitrakvi 並不算真正的廣譜葯，說它是神葯或許不恰當，但說它是個好葯應該沒人反駁。
同時，我們還要關注一下 Vitrakvi 的毒副作用。
拜耳製藥的官網也指出，Vitrakvi 具有一定的肝毒性、神經毒性、和胎兒毒性。已發現超過 20% 的受試者出現的臨床副反應有：穀草轉氨酶或谷丙轉氨酶升高，貧血、疲勞，噁心等，故同時患有肝臟疾病的患者用藥要格外慎重。
圖5：從發現 TRK 是抑癌基因到研發對應靶向葯的時間一覽表
自從 1982 年 NTRK 被 Mariano Barbacid 和同事們發現為致癌基因，到 2018 年 11 月新葯 Vitrakvi 問世，已經有 36 年過去了。期待該葯在我們國內能早日批准，再納入醫保，讓更多患者受益。
現階段，不要將癌症治療寄望於廣譜神葯
如果大家稍稍關注生物方面的研究就會發現，從基礎研究到臨床實驗，每天都有針對不同癌症的研究進展出現。活躍的基礎科研已經使癌症的治療發生了革命性改變。
在免疫療法方面，2018 年 3 月葯監局批准了國內首個 CAR-T 治療臨床試驗申請；同年，相關研究獲得諾貝爾生理與醫學獎，PD-1、CTLA-4 兩個免疫檢查點對應的抑製劑也已經上市。比免疫療法更早火起來的靶向治療涉及到的藥物就比較多了，近年來比較有名的 Olaparib——一種 PARP 抑製劑，對於 BRCA 基因突變的卵巢癌、乳腺癌患者有可觀的療效，這次的 Vitrakvi 也屬於靶向葯。
目前除了少數癌症只能使用單一的治療方法，對於大多數癌症臨床上都採用聯合治療手段，如手術+放療/化療。主流的治療方法包括手術，放療，化療，免疫療法，靶向葯，以及適用於乳腺癌和前列腺癌的激素療法。科研與臨床的成功結合也讓我們重新定義癌症的概念——除了治療費用貴，癌症已經不能算是絕症。
所以，何必將癌症的治療寄望於某一種廣譜神葯呢？面對癌症，對症下藥，個體化綜合治療才是王道。
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